Efecto del Ácido Tranexamico en muerte, eventos vasculares oclusivos, y transfusión sanguínea en pacientes traumatizados con hemorragia significativa (CRASH-2): un ensayo aleatorizado, controlado contra placebo.

Introducción.

Las injurias son la principal causa de muerte a nivel mundial ^1,2. Cada año, más de un millón de personas mueren como resultado de injurias por accidentes de tránsito alrededor del mundo. Las injurias por accidentes de tránsito son la novena entre las primeras causas de muerte global, y tales injurias están predichas de llegar a ser la tercera causa de muerte y de

discapacidad para el año 2020. Cerca de 1.6 millones de personas mueren como resultado de actos intencionales de violencia interpersonal, colectiva o auto dirigida, cada año. Más del 90% de las muertes por trauma ocurren en países de bajos y medianos ingresos². La hemorragia es responsable de cerca de un tercio de las muertes intrahospitalarias por trauma y puede contribuir a las muertes por falla multi orgánica³.

El sistema de hemostasia ayuda a mantener la circulación después de una injuria vascular severa, a que sea de origen traumático o quirúrgico⁴. La cirugía mayor o el trauma disparan respuestas hemostáticas similares, y en ambos casos la pérdida de sangre severa presenta un reto extremo para el sistema de coagulación. Parte de la respuesta a la cirugía y al trauma es la estimulación de la descomposición del coagulo (fibrinólisis), que puede volverse patológico (hiper-fibrinolisis) en algunos casos ⁴. Los agentes antifibrinoliticos reducen la pérdida de sangre en pacientes con ambas respuestas fibrinoliticas, la normal y la exagerada, en cirugía, y lo hace sin aparente aumento del riesgo de complicaciones postoperatorias⁵.

El ácido tranexamico es un derivado sintético del aminoácido lisina que inhibe la fibrinólisis a través del bloqueo de los sitios de recepción de la lisina en el plasminogeno ⁶. Una revisión sistemática de ensayos aleatorizados de ácido tranexamico en pacientes sometidos a cirugía electiva identifico 53 estudios que incluían 3836 participantes⁵. El ácido tranexamico redujo la necesidad de transfusión sanguínea en un tercio (riesgo relativo [RR] 0.61, IC 95% 0.54-0.70), sin una reducción significativa en muerte (0.61, 0.32-1.12)⁵. Ya que la respuesta hemostática a la cirugía y en trauma son similares⁴, el ácido tranexamico podría reducir la mortalidad debido al sangrado en pacientes con trauma. Sin embargo, hasta ahora no ha habido un ensayo clínico aleatorizado de esta droga en ese tipo de pacientes⁷. Nosotros evaluamos los efectos de la administración temprana de un curso corto de ácido tranexamico en muerte, eventos oclusivos vasculares y la

recepción de transfusión de sangre en pacientes con trauma con o en riesgo de hemorragia significativa.

Métodos.

Diseño del estudio y pacientes.

El estudio CRASH-2 (por sus siglas en ingles de Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage 2) en un ensayo de gran tamaño, controlado contra placebo de los efectos de la administración temprana de un curso corto de ácido tranexamico en muerte, eventos vasculares oclusivos, y la recepción de transfusión de sangre. El ensayo se desarrolló en 274 hospitales en 40 países. El primer paciente fue incluido en mayo del 2005. El objetivo del estudio, métodos y protocolo fue reportado previamente. El protocolo del ensayo fue evaluado por pares y publicado en el sitio web de The Lancet en 2005.

Eran elegibles para el ensayo los pacientes adultos traumatizados con hemorragia significativa (presión sistólica <90 mm Hg o frecuencia cardiaca >110 latidos por minuto, o ambos), o que se consideran en riesgo de hemorragia significativa, y que se encontraban dentro de las 8 horas posterior a la injuria. Los pacientes fueron incluidos si el médico tratante responsable estaba sustancialmente incierto acerca de si o no tratar con ácido tranexamico (es decir que la inclusión estaba regida por el principio de incertidumbre)⁸. Los pacientes para quienes el médico responsable consideraba que había una indicación clara de uso de ácido tranexamico no fueron asignados de forma aleatoria. Similarmente, los pacientes para quienes había una contraindicación clara a tratamiento de ácido tranexamico no fueron asignadas de forma aleatoria.

Sin embargo, cuando el médico responsable estaba sustancialmente incierto de si o no dar tratamiento con este agente, estos pacientes eran elegibles para aleatorización.

Los procedimientos de consentimiento en los hospitales participantes fueron establecidos por las regulaciones locales y los comités de ética apropiados. El consentimiento informado fue obtenido de los pacientes si la capacidad física y mental lo permitían. Si los pacientes no podían dar su consentimiento, se obtenida de un familiar o representante apoderado. Si el representante no estaba disponible, y si era permitido por las regulaciones locales, el consentimiento se difería o se hacía excepción. Cuando el consentimiento se difería o era dado por un apoderado, el paciente era informado acerca del ensayo tan pronto era posible y el consentimiento se obtenía para el uso de los datos recolectados si era necesario.

Aleatorización y cegamiento.

Después de haber confirmado la elegibilidad y el procedimiento de consentimiento que había sido aprobado localmente se completaba, los pacientes fueron asignados de forma aleatoria. La aleatorización fue balanceada por centro, con una secuencia de asignación basado en un bloque de tamaño de ocho números, generado por una computadora generadora de números aleatorios. En hospitales en donde la aleatorización por teléfono no era practica se usó un sistema de paquete local de una caja que contenía ocho paquetes numerados. Aparte del número del paquete, los paquetes de tratamiento eran idénticos.

El número de paquete se registraba en el formulario de inclusión que era enviado al centro coordinador internacional del ensayo en Londres, Reino Unido. Los hospitales con acceso telefónico confiable usaban el servicio telefónico de aleatorización de la Unidad de Servicio de Ensayos clínicos de la Universidad de Oxford (de sus siglas en ingles CTSU). El servicio de aleatorización usaba un algoritmo de minimización balanceado por sexo, edad, tiempo desde la injuria, tipo de injuria (cerrado o penetrante). El score de coma de Glasgow, la presión arterial sistólica, la frecuencia respiratoria, el tiempo de llenado capilar central y el país, tomando en cuenta los paquetes disponibles en ese hospital. Una vez el número del paquete de tratamiento era registrado, el paciente estaba incluido en el ensayo, ya sea que el paquete de tratamiento fuera o no abierto o el tratamiento asignado iniciado. Ambos participantes y staff del estudio (investigadores del sitio, y el staff del centro coordinador del ensayo) estaban ciegos a la asignación del tratamiento.

Las ampollas de ácido tranexamico y de placebo eran indistinguibles. El ácido tranexamico fue manufacturado por Pharmacia (Pfizer, Sandwich, Reino Unido) y placebo por la Unidad Farmacéutica de St Mary, Cardiff, Reino Unido). Los paquetes de tratamiento fueron preparados por una compañía de suministros de ensayos clínicos independiente (Bilcare, Crickhowell, Reino Unido). El cegamiento correcto y la codificación de las ampollas fue asegurado por un examen independiente al azar de cada lote a través de cromatografía liquida de alto desempeño para confirmar el contenido.

Estaba disponible el levantamiento del ciego de emergencia a través de una llamada por teléfono al CTSU.

Procedimientos.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria para recibir una dosis de carga de 1 g de ácido tranexámico administrado por infusión endovenosa en 10 minutos, seguido por otra infusión de 1 g en 8 horas, o su correspondiente placebo (0.9% solución salina). A cada paciente se le asignó un paquete de tratamiento numerado único, conteniendo cuatro ampollas de ácido tranexamico 500 mg o placebo, una bolsa de 100 mL de solución salina al 0.9% (para utilizar con la dosis de carga), una jeringa, una aguja, estampas con detalles del ensayo y numero de aleatorización (para pegar en las bolsas de infusión, formularios de datos, y expediente de pacientes), e instrucciones. Cada caja contenía hojas informativas para los pacientes y sus representantes, formularios de consentimiento y formularios de recolección de datos. Las estampas, instrucciones, hojas informativas, y formatos estaban en lenguaje local.

Medidas de resultado y análisis pre especificado de subgrupos.

El resultado primario era muerte intrahospitalaria dentro de las 4 semanas de la injuria. La causa de muerte fue descrita por las siguientes categorías: sangrado, oclusión vascular (infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar), falla multi orgánica, trauma de cráneo, y otro. Resultados secundarios fueron eventos vasculares oclusivos (infarto al miocardio, accidente

cerebrovascular, embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda, intervención quirúrgica (neuroquirúrgica, cirugía torácica, abdominal y pélvica), recepción de transfusión de sangre, y unidades de productos sanguíneos transfundidos. La dependencia fue medida al alta hospitalaria, o al día 28 si todavía en el hospital, con la Escala Modificada de Oxford de discapacidad de 5 puntos. La escala fue dicotomizada en muerte o dependencia (muerte, totalmente dependiente que requiere atención día y noche, o dependiente pero no necesitando atención constante) o independiente (algunas restricciones en el estilo de vida, pero independiente, síntomas menores, o no síntomas)9 . También se recolectaron datos sobre el uso de factor recombinante VIIa y sangrado gastrointestinal como complicaciones. En vista que las complicaciones esperadas del tratamiento del ensayo fueron recolectadas en el formulario de evolución de resultados, solo los eventos adversos que fueran serios, inesperados y sospechados de estar relacionados con la droga de estudio fueron reportados de forma separada. Los resultados fueron registrados si ocurrían durante el paciente estaba en el hospital hasta 28 días después de la aleatorización. Los datos fueron enviados al centro Hg) coordinador, ya sea de forma electrónica (formulario de datos electrónicos encriptados que podían ser enviados por correo electrónico o subidos a un servidor seguro), o por fax, y se introducían en la base de datos central en el centro coordinador del ensayo en Londres. Monitoreamos la calidad de los datos del ensayo usando una combinación de
chequeo centralizado de los datos

estadísticos y visitas a los sitios donde los resultados de los pacientes eran confrontados con las notas clínicas de los expedientes¹⁰.

Planificamos reportar los efectos del tratamiento para el resultado primario subdivido en cuatro características basales: (1) horas estimadas desde la injuria ( ‘<'1, 1-3, 3-8 h); (2) presión arterial sistólica (≤ 75, 76-89, ≥90 mm; (3) Score de coma de Glasgow (severo 3-8, moderado 9-12, leve 13-15); y (4) tipo de injuria (solo penetrante o cerrada, que incluía cerrada y penetrante).

Análisis estadístico

El plan de análisis estadístico fue enviado a todos los comités de ética de investigación y a las agencias regulatorias antes de levantar el ciego. Ya que el riesgo de muerte podría andar alrededor del 20%, y aun un 2% de diferencia de sobrevida (correspondiente a un RR de muerte con ácido tranexamico de 0.9) sería importante, se planifico un ensayo de 20 000 pacientes, que tendrían una probabilidad del 85% de alcanzar un valor de p bilateral de menos del 0.01 y un 95% de probabilidad de un valor de p bilateral de menos del 0.05. Todos los análisis fueron realizados en el principio de intención de tratar (ITT). Para cada resultado binario, se calculó RR y los intervalos de confianza del 95%, y un valor de p bilateral para la significancia estadística. El RR da el número de veces más probable (RR >1) o menos probable (RR’<'1) que el evento en el grupo tranexamico se presente comparado con el grupo placebo. Para el análisis de subgrupos pre especificados (solo para el resultado primario) , se calcularon RRs con sus

respectivos intervalos de confianza al 99% con valores de p bilaterales. La heterogeneidad en el efecto del tratamiento a través de los subgrupos fue evaluada con el test x². Pre especificamos que a menos que hubiera evidencia fuerte (p ‘<'0.001) contra la homogeneidad del efecto, el RR global sería considerado una guía confiable a los RRs aproximados en todos los subgrupos. Se estimaron Medias y desviaciones estándares para los resultados numéricos, y se calculó un valor de p bilateral para las diferencias de media de los logaritmos. Se realizó análisis completo de caso, incluyendo solo casos que contaban con datos de resultados relevantes disponibles. No hubo imputación para los datos faltantes. Durante el estudio, los análisis intermedios no cegados fueron realizados por un estadístico independiente del Comité de monitoreo de datos y de Ética.

El estudio fue registrado como ISRCTN86750102, Clinicaltrials.gov NCT00375258, y el Registro de ensayos clínicos Sur Africano DOH-27-0607-1919.

Papel del Financiador

Los financiadores del estudio no jugaron ningún papel en el diseño de estudio, recolección de datos, análisis de datos. El Comité de Escritura tenía acceso completo a todos los datos del estudio y tuvo la responsabilidad final de decisión de someter a publicación.

Resultados.

La figura 1 muestra el perfil del ensayo. 20 211 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a ácido tranexamico o placebo (figura 1), de los cuales

20 116 fueron asignados a través del sistema de paquete local y 95 a través de aleatorización por teléfono. Los datos de cuatro pacientes fueron removidos del ensayo porque retiraron su consentimiento después de la asignación. Se demostró que cinco pacientes incluidos en el estudio eran menores de 16 años. La edad era desconocida para cuatro pacientes, 23 pacientes fueron incluidos con más de 8 horas de la injuria. El tiempo de la injuria fue desconocido para 11 pacientes. Nueve pacientes tenían hemorragia a partir de condiciones no traumáticas. A tres pacientes se les administro el paquete que difería del asignado. El procedimiento de consentimiento planificado no fue seguido completamente en 34 pacientes. Los comités de ética relevantes fueron informados y se obtuvo aprobación para el uso de los datos obtenidos. Todos los pacientes, excepto los cuatro que retiraron su consentimiento, fueron incluidos en el análisis.

Los grupos de tratamiento fueron balanceados con respecto a todas las características basales

de los pacientes (cuadro 1; el apéndice p1 en la web muestra la línea basal de los pacientes con seguimiento). Los datos de resultado primario fueron obtenidos para 20 127 pacientes aleatorizados (99.6%), 10 060 asignados a ácido tranexamico y 10 067 asignados a placebo, de los cuales 19 944 (99.1%) se supo que recibieron la dosis completa de carga y 18 965 (94.2%) la dosis de mantenimiento de 8 h. 3076 (15.3%) pacientes fallecieron, de los cuales 1086 (35.3%) fallecieron en el día de la aleatorización (figura 2). Hubo 1063 muertes debido a sangrado, de los cuales 637 (59.9%) ocurrieron el día de la aleatorización.

La mortalidad por todas las causas fue reducida significativamente con ácido tranexamico (cuadro 2). El RR de muerte con ácido tranexamico fue de 0.91 (IC 95% 0.85-0.97, p= 0.0035; cuadro 2). El riesgo de muerte debido a sangrado fue reducido de forma significativo (cuadro 2). Este efecto fue también aparente para muertes debido a sangrado en el día de la aleatorización (282 [2.8%] en el grupo ácido tranexamico vrs. 355 [3.5%] en el grupo placebo; RR 0.80, IC 95% 0.68-0.93, p= 0.0036). Hubo 33 muertes (0.3%) en el grupo ácido tranexamico versus 48 (0.5%) en el grupo placebo por oclusiones vasculares (cuadro 2), incluyendo 7 versus 22 muertes por infarto al miocardio, ocho versus cinco de accidente cerebrovascular, y 18 versus 21 de embolismo pulmonar, respectivamente. Las muertes por falla multi orgánica, trauma

de cráneo, o debido a otras causas, no difirieron significativamente en el grupo ácido tranexamico versus el grupo placebo (cuadro 2).

Los eventos vasculares oclusivos (fatales o no fatales) no difirieron significativamente, con 168 (1.7%) pacientes con uno o más eventos vasculares oclusivos (infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda) en pacientes asignados a ácido tranexamico versus 201 (2.0%) en aquellos asignados a placebo (cuadro 3).

Se transfundieron productos sanguíneos a 5067 (50.4%) de pacientes asignados a ácido tranexamico versus 5160 (51.3%) asignados a placebo (cuadro 3).

Aquellos asignados a ácido tranexamico y transfundidos recibieron una media de 6.06 (DS 9.98) unidades de sangre, comparados con una media de 6.29 (10.31) del grupo placebo. 4814 (47. 9%) pacientes en el grupo ácido tranexamico recibieron uno o más intervenciones quirúrgicas (neuroquirurgicas, cirugía de tórax, abdomen o pélvica) versus 4836 (48.0%) en el grupo placebo (cuadro 3). Solo 17 pacientes recibieron tratamiento con Factor VIIa recombinante (13 en el grupo ácido tranexamico versus cuatro en el grupo placebo). 132 pacientes en cada grupo tuvieron sangrado gastrointestinal (p= 0.99).

De los pacientes asignados a ácido tranexamico, 3453 (34.3%) fueron clasificados como fallecidos o dependientes al alta o a los 28 días comparado con 3562 (35.4%) de aquellos asignados a placebo (RR 0.97, IC 95% 0.93-1.00; p= 0.12). 1483 (14.7%) pacientes en el grupo ácido tranexamico no tenían síntomas al alta o al día 28 versus 1334 (13.3%) en el grupo placebo (cuadro 3). 1846 (9.2%) pacientes estaban todavía en el hospital al día 28 (958 versus 888). Habíamos pre especificado que a menos que hubiera evidencia fuerte (p’<'0.001) contra la homogeneidad de los efectos, la RR global seria vista como la guía más confiable a los RRs aproximados en todos los subgrupos. No registramos tal evidencia de heterogeneidad para ninguno de los subgrupos especificados analizados: presión arterial sistólica (heterogeneidad p=0.51);

Escala de Coma de Glasgow a la aleatorización (p= 0.50); tipo de injuria (p=0.37);

o tiempo de la injuria a la aleatorización (p=0.11).

Para el último de estos análisis, debido a la preferencia de dígitos (la tendencia cuando se reporta figuras de redondear a dígitos específicos) el número de pacientes en la categoría (< 1 h) fue bajo y el estimado de subgrupo fue impreciso. Por lo tanto (post hoc) definimos la categoría temprana como aquellos tratados en menos o igual a 1 h de la injuria (figura 3).

No se necesitó levantamiento del ciego de emergencia, y no hubo eventos adversos considerados serios, inesperados o sospechados de estar relacionados con el tratamiento en estudio.

Discusión.

Los resultados muestran que la administración temprana de ácido tranexamico en pacientes traumatizados

con, o en riesgo de, sangrado significativo reduce el riesgo de muerte por hemorragia

con no aparente aumento de eventos vasculares

oclusivos fatales o no fatales. La mortalidad por todas las causas fue reducida significativamente con ácido tranexamico.

Los criterios de inclusión al ensayo fueron clínicos y no dependían de resultados de exámenes de laboratorio. Los pacientes fueron incluidos si eran juzgados de tener una hemorragia significativa, evidenciada por hipotensión, o taquicardia, o si eran considerados de estar a riesgo de hemorragia significativa – ej. Pacientes con hemorragia compensada y signos vitales estables, o aquellos en quienes el sangrado podría haber parado, pero podrían

recomenzar a sangrar después de reinstaurado el volumen durante la resucitación. El uso de criterios de inclusión clínicos es apropiado en el contexto del sangrado por trauma en el cual un rango de signos clínicos necesitan ser evaluados para establecer la presencia o ausencia de hemorragia, al tomar en cuantas medidas terapéuticas tales como resucitación con líquidos. Los criterios de inclusión clínicos, y el gran número de pacientes estudiados en un rango de diferentes contextos de atención sanitaria, ayudan a que los resultados sean generalizados ampliamente.

Nuestro estudio tiene fortalezas y limitaciones. El método de aleatorización aseguro que los clínicos participantes no tuvieran el conocimiento de la asignación al

tratamiento. Los factores pronósticos basales fueron bien balanceados. Todos los análisis

se realizaron por intención de tratar y ya que casi todos los pacientes aleatorizados fueron seguidos, no hubo necesidad de métodos de imputación para datos faltantes¹¹. El resultado primario fue todas las causas de mortalidad, y la reducción observada en mortalidad con ácido tranexamico fue importante tanto estadística como clínicamente. El diagnostico de hemorragia traumática puede ser difícil, y algunos de los pacientes incluidos pudieron no haber tenido sangrado al momento de la aleatorización.

Este diagnóstico erróneo pudo haber reducido el poder del ensayo para mostrar efecto del ácido tranexamico en mortalidad por sangrado. Sin embargo, registramos una reducción significativa de muerte debida a sangrado.

Aunque no registramos aumento del riesgo de eventos vasculares oclusivos no fatales con ácido tranexamico, la precisión de los estimados fue bajo y no podemos excluir la posibilidad de algún aumento del riesgo. En el contexto de evaluación de los resultados

en ensayos clínicos, la estimación del RR son no sesgadas, aun cuando la sensibilidad del diagnóstico es imperfecto, previsto que hubo pocos falsos positivos (alta especificidad)¹² . Por lo tanto, hemos buscado una alta especificidad en el diagnóstico de eventos vasculares oclusivos no fatales y estipulados que los eventos oclusivos debían ser registrados solo cuando había evidencia clínica clara. Como resultado, podemos haber tenido subregistro de la frecuencia de esos eventos. Sin embargo, nuestros estimados de RR de eventos oclusivos no fatales deberían ser no sesgados ¹².

Una debilidad de este ensayo es que da visión limitada de como el ácido tranexamico reduce el riesgo de muerte en pacientes traumatizados sangrantes. Las anormalidades tempranas de la coagulación son frecuentes en los pacientes severamente injuriados y están asociados con un aumento sustancial de la mortalidad^13. Una investigación reciente que muestra que la hiperfibrinolisis es una característica común de estas anormalidades levanta la posibilidad que los agentes antifibrinoliticos tales como el ácido tranexamico puedan operar via este mecanismo¹³. Más aun, la administración endovenosa de ácido tranexamico (dentro de las 4 horas) tiene un efecto antifibrinolitico ¹⁴. Sin embargo, aunque este mecanismo es posible, debido a que no medimos la actividad fibrinolitica en este estudio, no podemos concluir que este agente actua reduciendo la fibrinólisis, más que otro mecanismo. Se necesitan más estudios sobre el mecanismo de acción del ácido tranexamico en los pacientes

traumatizados sangrantes. La medición de las perdidas sanguíneas es difícil en pacientes con trauma. Mucho del sangrado ocurre en la escena de la injuria y el sangrado que ocurre en el hospital está a menudo oculto y difícil de cuantificar, tal como por ejemplo, sangrado intratoracico, intraabdominal, en pelvis y en tejidos blandos. Sin embargo, nosotros no encontramos ninguna reducción substancial en la recepción de transfusiones de sangre o en la cantidad de transfusiones de sangre en pacientes traumatizados. Este hallazgo puede ser una indicación de la dificultad de estimar de forma precisa la pérdida de sangre en pacientes con trauma cuando se evalúa la necesidad de transfusión. Explicación posible es que después de la dosis de carga, el ácido tranexamico es infundido en 8 horas, mientras que la decisión de transfundir se hace tan pronto en la admisión. Finalmente, menos muertes ocurrieron en los pacientes asignados a ácido tranexamico que en los de placebo, y los pacientes que sobrevivieron como resultado de la administración de ácido tranexamico tendría una mayor oportunidad de recibir transfusión de sangre (riesgos competitivos).

La dosis de carga de ácido tranexamico era dada entra las 8 horas de la injuria, seguido por una infusión de mantenimiento de 8 horas. Decidimos la administración temprana de un curso corto de ácido tranexamico debido a que las muertes por sangrado ocurren en el día de la injuria y postulamos que la droga actuaria reduciendo el sangrado. Generalmente, después del primer día, el riesgo de muerte por hemorragia se reduce, pero el riesgo de

los eventos vasculares oclusivos puede permanecer. Por lo tanto, seleccionamos un régimen que permitiría el efecto del ácido tranexamico actuar sobre el riesgo temprano de hemorragia sin extender el periodo donde los eventos vasculares oclusivos podrían incrementarse debido al tratamiento. La ausencia de algún aumento de oclusiones vasculares con ácido tranexamico, ya sea fatal o no fatal, provee tranquilidad de que este régimen es seguro. Aunque el efecto de esta droga en todas las causas de muerte no vario sustancialmente de acuerdo al tiempo desde la injuria, hubo alguna sugerencia que el tratamiento temprano podría ser más efectivo. Sin embargo, si aún esto no fuera el caso, el hecho que la mayoría de muertes por hemorragia ocurren dentro de las primeras horas de la injuria implica que cada esfuerzo debe hacerse lo más temprano posible para tratar a los pacientes^15,16,17.

La dosis de ácido tranexamico utilizado en este ensayo estaba basado en estudios de esta droga en pacientes quirúrgicos en quienes las dosis oscilaban desde 2.5 mg/kg hasta 100 mg/kg, y la dosis de mantenimiento desde 0.25 mg/kg/h a 4 mg/kg/h, pasando entre 1-12 h⁵. Los hallazgos de estudios del efecto de dosis diferentes de ácido tranexamico en perdida sanguínea y transfusión sanguínea no mostraron ninguna diferencia entre dosis bajas y altas. Los estudios en cirugía cardiaca notaron que una dosis de carga de ácido tranexamico de 10 mg/kg seguido por una infusión de 1 mg/kg produce concentraciones en plasma suficientes para inhibir la fibrinólisis, y que dosis más grandes no provee ningún beneficio

hemostático^18,19. En situaciones de emergencia, la administración de una dosis fija es práctico ya que la determinación del peso de un paciente severamente injuriado puede ser dificultoso. Por lo tanto, seleccionamos una dosis fija dentro del rango que había mostrado que inhibe la fibrinólisis y provee beneficio hemostático y que podría ser eficaz aun para pacientes grandes (>100 kg) pero sería seguro para pacientes más pequeños (‘<'50 kg), en la medida que la dosis por kg que recibirían los pacientes más pequeños han sido utilizadas en otros ensayos quirúrgicos sin eventos adversos. La posibilidad que una dosis más alta de ácido tranexamico podría tener un efecto de tratamiento más grande, permanece abierto al debate y garantiza futuros estudios.

El conocimiento que el ácido tranexamico reduce el riesgo de muerte por sangrado por trauma levanta la posibilidad que puede ser efectivo también en otras situaciones en las cuales el sangrado amenaza la vida o provoca discapacidad. La injuria craneana se acompaña comúnmente de sangrado intracraneano, lo que puede desarrollar o empeorar la admisión hospitalaria. La hemorragia intracraneana de origen traumático está asociada con un aumento del riesgo de muerte y discapacidad e irrespectivamente de la localización, el tamaño de la hemorragia está fuertemente correlacionado con la evolución^20,21,22. Si el ácido tranexamico reduce el sangrado intracraneano después de trauma craneano aislado, luego la evolución del paciente podría mejorar. Se necesitan estudios que evalúen el efecto del ácido tranexamico en la extensión del sangrado intracreaneano.

El ácido tranexamico puede también tener un papel en las condiciones de sangrado otras que la injuria. La hemorragia post-parto es la causa líder de muerte materna, contabilizando cerca de 100 000 muertes maternas cada año²³. Aunque la evidencia sugiere que esta droga reduce el sangrado postparto, la calidad de los ensayos existentes es pobre y ninguno tiene el tamaño suficiente para evaluar el efecto del ácido tranexamico en resultados importantes para las mujeres²⁴. Se está desarrollando un ensayo grande para evaluar el efecto del ácido tranexamico en el riesgo de muerte e histerectomía en mujeres con hemorragia post-parto²⁵.

En conclusión, el ácido tranexamico puede ser dado en un amplio rango de contextos sanitarios, y reduce de forma segura el riesgo de muerte en pacientes traumatizados sangrantes en nuestro estudio. La opción de utilizar ácido tranexamico debe estar disponible para los doctores que tratan el trauma en todos los países, y esta droga debería ser considerada para ser incluida en la Lista de Medicinas Esenciales de la OMS. Con base en estos resultados, el ácido tranexamico debería ser considerado para ser usado en pacientes traumatizados sangrantes.

Coordinación del ensayo CRASH-2

Comité de escritura

Coordinadores Nacionales

Equipo central de coordinación del ensayo

Colaboradores del CRASH-2 por país

Conflicto de interés.

Los miembros del Comité de escritura
declaran que no tienen conflicto de interés.

Reconocimientos.

El sistema de aleatorización por teléfono, desenmascaramiento y servicio de reporte de eventos adversos fue provisto por el CTSU, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unido. Los códigos de aleatorización fueron generados por Alan Young de CTSU. El London School of Hygiene and Tropical Medicine apoyo al staff nuclear coordinador del ensayo durante el primer año de instalación del ensayo. El financiamiento para la etapa de desarrollo fue provisto por la Fundación de Caridad JP Moulton y la fundación BUPA. Pfizer subvenciono la compra del ácido tranexamico y del placebo. La fase principal del ensayo fue financiada por el Programa de Evaluación de Tecnología en salud del NIHR del Reino Unido y será publicado completo en la serie de revistas de Evaluación de Tecnología en Salud. Las visiones y opiniones expresadas aquí son aquellas de los autores y no necesariamente reflejan aquellos del Departamento de Salud.

Referencia

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